Với tinh thần yêu nước nhiệt thành, ngay khi được Đại tướng Võ Nguyên Giáp, người đồng nghiệp tại trường Thăng Long, lúc đó là Bộ trưởng Bộ Nội vụ của nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, giới thiệu làm Đổng lý Văn phòng Bộ Nội vụ, ông bắt đầu dấn thân vào sự nghiệp cách mạng của dân tộc và đi trọn cuộc đời với nó.
Ngày 30-8-1945 là một ngày có ý nghĩa sâu sắc và đáng nhớ đối với Giáo sư Hoàng Minh Giám - ông được Chủ tịch Hồ Chí Minh và Bộ trưởng Bộ Nội vụ Võ Nguyên Giáp trao quyết định làm Đổng lý Văn phòng Bộ Nội vụ. Cũng ngày đó, ông được chọn tháp tùng Chủ tịch Hồ Chí Minh tiếp thiếu tá Mỹ, Archimede La Patti, Trưởng phái đoàn của tổ chức OS (tiền thân của CIA) - tổ chức có quan hệ với Việt Minh trong cuộc chiến tranh chống phát xít Nhật.Từ cuộc tiếp là bước ngoặt quan trọng này, những ngày sau đó, ông được tháp tùng Chủ tịch Hồ Chí Minh tại các cuộc đàm phán quan trọng với tướng Tiêu Văn của quân đội Tưởng, Cao ủy Pháp Sainteny tại Việt Nam và các cuộc đàm phán ở Fontainebleau (Pháp) và đàm phán ký Hiệp định sơ bộ Việt - Pháp ngày 6/3/1946. Tháng 11/1946, ông được cử làm Thứ trưởng Bộ Ngoại giao (Chủ tịch Hồ Chí Minh là Bộ trưởng). Ngày 19/12/1946, chỉ ít giờ trước khi Chủ tịch Hồ Chí Minh ra lời kêu gọi toàn quốc kháng chiến, ông đã đem thư của Chủ tịch Hồ Chí Minh gửi Cao ủy Sainteny yêu cầu Pháp chấm dứt chiến sự ở Hà Nội và tiếp tục đàm phán. Tuy nhiên, lá thư này bị Văn phòng Cao ủy Pháp từ chối.
Ngay sau ngày 19/12/1946, Thứ trưởng Bộ ngoại giao Hoàng Minh Giám rời thủ đô Hà Nội lên chiến khu Việt Bắc. Tháng 3/1947, ông được cử làm Bộ trưởng Ngoại giao. Trong 7 năm ở cương vị Bộ trưởng Ngoại giao, ông đã có nhiều đóng góp vào chủ trương ngoại giao “phá vây” của Đảng và Nhà nước, gắn cuộc đấu tranh giành độc lập của Việt Nam với thế giới, để nước Việt Nam Dân chủ cộng hòa được thế giới công nhận.
Năm 1947, ông tham gia vào việc cử một nhóm cán bộ đi xuyên rừng sang Thái Lan và Myanmar để thiết lập Phòng Thông tin của kháng chiến Việt Nam tại hai nước này. Năm 1950, ông tham gia tích cực vào việc thiết lập quan hệ ngoại giao giữa Việt Nam với Liên Xô, Trung Quốc và các nước xã hội chủ nghĩa, cũng như thành lập các Hội hữu nghị Việt - Xô, Việt - Trung và Ủy ban Bảo vệ Hòa bình Thế giới của Việt Nam. Ông đã tham gia chuẩn bị cho Chủ tịch Hồ Chí Minh tiếp và trả lời phỏng vấn của các nhà báo quốc tế đến chiến khu Việt Bắc. Ngoài công việc của một Bộ trưởng Ngoại giao, ông còn có đóng góp quan trọng vào việc xây dựng cơ quan Bộ Ngoại giao và đào tạo được nhiều cán bộ ngoại giao ưu tú.
Là một nhà ngoại giao, với tác phong lịch lãm và thông tuệ, Giáo sư Hoàng Minh Giám có “tài tranh luận ứng khẩu tại hội nghị, là một mẫu mực về sử dụng tiếng Pháp đạt đến mức tinh tế, thấu tình đạt lý mà đối phương chỉ có thể chấp nhận, không thể phản bác nếu còn muốn tiếp tục thảo luận nghiêm túc". Đó là lời nhận xét của Đại tướng Pháp Salan, Tổng Tư lệnh quân đội Pháp ở bắc Đông Dương, viết trong hồi ký của mình về Giáo sư Hoàng Minh Giám.
Từ năm 1954 đến 1975, ông được Chính phủ giao nhiệm vụ là Bộ trưởng Bộ Văn hóa. Ông đã có rất nhiều đóng góp vào việc phát huy nền văn hóa dân tộc, đem văn hóa phục vụ cuộc kháng chiến chống Mỹ và kiêm nhiệm các nhiệm vụ ngoại giao nhân dân.
Năm 1958, khi Hội hữu nghị Việt Nam - Indonesia, Hội hữu nghị song phương đầu tiên ngoài các nước xã hội chủ nghĩa được thành lập, ông được cử làm Chủ tịch Hội. Vào khoảng năm 1965, trong Ngày trí thức Pháp ủng hộ Việt Nam chống Mỹ, với tư cách là Trưởng đoàn đại biểu trí thức Việt Nam, bài phát biểu của ông trước mười ngàn trí thức Pháp và nhiều trí thức Mỹ giới thiệu tình hình Việt Nam đã gây được ấn tượng mạnh mẽ. Sau khi nghe bài phát biểu của ông, danh họa Picasso đã nói : "Tôi khâm phục lòng dũng cảm phi thường của nhân dân Việt Nam. Những việc họ làm thật không dễ”; nhà triết học Satri nói: "không có một nền hòa bình nào khác là nền hòa bình do chiến thắng của nhân dân Việt Nam đem lại”.
Năm 1968, trước những tổn thất của quân đội Mỹ ở miền Nam, cuộc ném bom của Mỹ ở miền Bắc cũng không cản được những bước tiến của cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước của Việt Nam, phong trào phản chiến, phong trào hòa bình và đoàn kết với Việt Nam dâng cao ở Mỹ - cuộc chiến ngay trong lòng nước Mỹ đã xuất hiện. Đảng và Nhà nước ta chủ trương thành lập Ủy ban Đoàn kết với nhân dân Mỹ nhằm phối hợp với phong trào hòa bình và phong trào đoàn kết với Việt Nam ở Mỹ, góp phần làm phong phú thêm các hoạt động ngoại giao nhân dân và là một trong những nòng cốt xây dựng mặt trận nhân dân thế giới ủng hộ và đoàn kết với Việt Nam. Giáo sư Hoàng Minh Giám được cử làm Chủ tịch Ủy ban và từ đó ông gắn bó nhiều hơn với công tác đối ngoại nhân dân và nhân dân Mỹ. Ông đã tham gia chỉ đạo và trực tiếp tiếp các đoàn đại biểu nhân dân Mỹ đến Việt Nam như đoàn của diễn viên điện ảnh Jane Fonda, ca sĩ nhạc đồng quê Peter Singer, Thượng nghị sĩ Mc Govern...
Sau khi miền Nam được giải phóng, Ủy ban Việt Nam đoàn kết và hữu nghị với nhân dân các nước được thành lập tháng 11/1977, quy tụ các Ủy ban Hòa bình, Ủy ban đoàn kết Á - Phi và các hội hữu nghị song phương, Giáo sư Hoàng Minh Giám lại được cử làm Chủ tịch cho đến ngày ông ra đi. Ủy ban này là tiền thân của Liên hiệp các tổ chức hữu nghị Việt Nam ngày nay và Giáo sư Hoàng Minh Giám được coi là vị Chủ tịch đầu tiên của Liên hiệp.
Giáo sư Hoàng Minh Giám đã đi suốt một chặng đường lịch sử hào hùng của dân tộc, chứng kiến những sự kiện trọng đại và tham gia vào nhiều sự kiện đối ngoại quan trọng của đất nước trong những thời điểm quan trọng.
TCVM
